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    醫學 百草枯的神經免疫毒性研討

    博今文化 / 2020-09-28

      摘要:百草枯是一種被普遍運用的中等毒性除草劑?,F有盛行病學材料顯現, 長期低劑量接觸百草枯可增加人群帕金森病等中樞神經系統退行性疾病的風險。本研討將對百草枯惹起中樞神經系統損傷過程中所觸及到的免疫反響研討停頓停止系統性綜述, 包括:百草枯能夠誘導中樞神經系統免疫紊亂, 招致神經炎癥的發作;神經炎癥的發作開展與百草枯誘導的神經系統損傷有關;百草枯惹起的神經炎癥可能受多重因子網絡的調控。以期為深化研討百草枯的神經免疫毒作用機制及后期藥物干預提供理論根據。

      關鍵詞:百草枯,神經免疫學,神經毒性,免疫反響

      百草枯 (paraquat, PQ) 又稱對草快、克無蹤, 是有機雜環類接觸性除草劑, 由于它與土壤接觸后疾速鈍化, 無大氣污染和殘留, 對四周環境無害, 而被普遍運用。2003年, 結合國糧食與農業組織 (Food and Agriculture Organization, FAO) 在報告中指出人體每日允許攝入PQ的量 (acceptable daily intake, ADI) 為0.005 mg/kg。近年來, 多項盛行病學研討顯現, PQ可經過職業、飲用水及食物等慢性低劑量暴露作用于人群, 增加帕金森病 (Parkinson’s disease, PD) 等中樞神經系統退行性疾病的發病風險。實驗研討發現, PQ可經過誘導氧化應激、干擾線粒體功用等途徑, 損傷小鼠多巴胺能神經元。本課題組前期的研討也發現, PQ可能經過影響多巴胺的合成、貯存、轉運和降解等環節毀壞多巴胺遞質的穩態, 引發神經元凋亡, 從而招致帕金森樣病癥。目前對PQ的神經毒作用機制研討主要針對神經元的構造和功用, 而關于神經系統損傷過程中所觸及到的免疫反響的研討較為欠缺, 本文重點以國內外PQ對神經免疫毒性及其可能的機制研討文獻為根底, 對PQ致神經免疫毒性的研討停頓做一綜述報道。

      1 PQ誘導中樞神經系統免疫紊亂

      越來越多的研討發現, 環境中大量存在的工業化學物在招致中樞神經系統退行性病變的過程中, 或多或少會捕捉到免疫反響的“蹤跡”, 如職業性錳暴露可以誘導小膠質細胞活化, 活化后釋放的炎性因子可能是錳暴露招致神經元損傷的關鍵要素。在這些工業化學物所誘發的阿爾茨海默癥 (Alzheimer’s disease, AD) 和PD等疾病的發病機制中, 神經炎癥可能是神經元損傷的重要緣由。有文獻報道, 在AD發作早期, 小膠質細胞 (microglia, MG) 能夠經過其外表的清道夫受體促進Aβ的肅清, 延緩AD的發病進程。Aβ能夠經過CD36受體、Fc受體、Toll樣受體和補體受體晚期糖化終產物 (complement receptors advanced glycation end products, RAGE) 刺激MG使其處于持續活化的狀態, 間接誘導炎癥系統的活化反響。這些受領會進一步增加Aβ的產生和障礙Aβ的肅清, 最終形成神經元損傷, 招致AD的發作與開展。在PD的神經免疫發病機制研討中發現, 在一定條件刺激下, MG被活化, 該過程受神經元控制, 而PD發病過程中神經元受損, 控制MG活化的功用降落, 最終結果使MG過度活化, 進一步招致神經細胞惡性病變。研討顯現, 某些非甾體類抗炎藥能夠降低PD風險, 運用布洛芬能夠將發作PD的風險降低15%。因而, 免疫反響關于環境化學物所致神經系統損傷的發作開展乃至轉歸和預后意義嚴重。

      在對急性PQ中毒患者的檢查中, 發現有明顯的腦水腫、髓鞘損傷、MG或星形膠質細胞的增殖以及腦膜炎。同時, 在動物模型中, 發現經PQ染毒的家兔, 其腦內活化的MG增加, 并且誘導煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADPH) 氧化酶增加;當給予抗炎藥米諾環素處置, 可阻止MG活化以及后續的氧化應激。此外, 給予缺乏功用性NADPH氧化酶家兔PQ染毒, 家兔免于神經元退行性變, 標明MG活化和NADPH氧化酶是招致多巴胺能神經元變性的主要要素。有研討指出, 經PQ染毒的小鼠腦內可檢測到MG的活化和炎癥因子如白介素 (IL) -1β和腫瘤壞死因子 (TNF-α) 的表達增加。敲除TNF-α受體的基因對PD小鼠或者AD小鼠具有維護作用。Hou等研討也發現, 小鼠在PQ和代森錳結合染毒的狀況下, MG被激活和前炎癥因子的表達增加。趨化因子受體CXCR2阻斷劑能夠減輕PQ所惹起的神經系統損傷, 提示免疫細胞可參與該過程。綜上所述, PQ能夠誘導中樞神經系統免疫紊亂, 招致神經炎癥的發作。

      2 神經炎癥的發作開展與PQ誘導的神經系統損傷有關

      2.1 小膠質細胞

      MG占成人中樞神經系統 (central nervous system, CNS) 細胞總數的1/10, 是CNS的固有免疫細胞, 在腦和脊髓創傷后的神經炎癥中起關鍵作用。生理狀況下, MG主要起免疫監視作用, 穩定內環境。MG對外界刺激十分敏感, 一旦CNS發作細微病理變化即可激活MG。一方面, MG經過吞噬作用, 肅清細胞碎片, 同時釋放神經生長因子和抗炎因子而減輕神經損傷。研討發現, 激活的MG可以釋放白介素 (IL) -4、IL-10和IL-13等, 誘導組織修復, 發揮神經維護作用。另一方面, MG高度活化狀態能夠釋放細胞毒性物質以及高程度的促炎因子, 從而形成神經元失能以及細胞死亡。文獻報道, 當MG過度激活后, 會誘發炎癥反響, 并釋放大量的神經炎癥因子如一氧化氮 (nitric oxide, NO) 、IL-6、IL-1β和TNF-α等, 炎癥因子的堆積招致中樞神經系統因氮氧失衡而使神經中毒。當神經系統遭到外界環境有害要素刺激時, 上述炎癥與修復之間的均衡很容易被擾亂, 使得免疫反響發作紊亂, 從而招致神經系統損傷。例如, 在中樞神經系統感染性疾病中, 在病原體感染初期, MG可經過抗原提呈作用激活T細胞, 從而介導機體的炎癥反響。在感染后期, 由于MG釋放大量細胞毒性物質, 如NO、TNF-α等可對神經細胞形成過度的損傷。因而, 對MG活化的恰當抑止, 可能是減輕炎癥損傷, 進步治療效果的有效途徑。

      2.2 神經炎癥在PQ誘導的神經系統損傷中起重要作用

      研討發現, PQ構造與公認的神經毒素1-甲基-4-苯基-1, 2, 3, 6-四氫吡啶 (1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine, MPTP) 的活性代謝產物MPP+類似, 可被血腦屏障上高表達的氨基酸載體主動攝取, 并被攜帶穿過血腦屏障進入腦組織, 具有與神經毒素MPTP類似的選擇性毀壞黑質致密部多巴胺能神經元的作用, 產生相似于PD的病癥。Chung等發如今MPTP誘導的PD動物模型中, 除了黑質多巴胺能神經元的病變外, 受損神經元的四周還存在很多激活的MG和星形膠質細胞。腦內注射6-羥多巴胺后, MG的激活和TNF-α的表達都十分明顯, 同時神經元的α-共核蛋白 (α-synuclein) 可能經過胞吞和胞吐作用直接轉移給星形膠質細胞, 引發其炎癥反響。γ干擾素 (IFN-γ) 基因敲除小鼠暴露于PQ后, 未察看到多巴胺能神經元的損傷。Mangano等發現, 小鼠承受單次的強致炎劑脂多糖 (Lipopolysaccharide, LPS) 注射后, 可激活MG并引發炎癥反響, 但并不損傷多巴胺能神經元;而在小鼠承受PQ染毒之前給予LPS預處置, 則可察看到明顯的多巴胺能神經元損傷。張曉峰等研討發現, PQ激活MG, 誘導炎癥反響, PQ經過激活MG介導的神經炎癥反響誘導對多巴胺能神經元細胞的氧化損傷作用, 惹起多巴胺能神經元細胞死亡, 進而參與PD的發作、開展過程。因而, PQ可能是經過突破免疫反響介導的神經損傷與修復之間的均衡, 使炎癥激活信號持續存在或干擾修復過程而形成免疫紊亂, 從而產生神經毒性作用。

      3 PQ惹起的神經炎癥可能受多重因子網絡的調控

      3.1 多重因子網絡

      中樞神經系統內的免疫反響不只有神經細胞和免疫細胞及其分泌的眾多細胞因子參與, 還觸及到Wnt、apo E、NFκB和b HLH等多重信號轉導通路, 其中各種上下游以及調控關系甚為復雜。在MPTP誘導的PD動物模型中發現, 黑質紋狀體的損傷與Wnt/βcatenine通路的激活相關。離體實考證實, 激活的星形膠質細胞和Wnt1/βcatenine通路能夠減輕MPTP誘導的多巴胺能神經元損傷細胞的毒性作用。動物實驗進一步證明, 外源性給予Wnt1可以改善黑質紋狀體的損傷。有研討指出, 神經系統內的細胞如MG、星形膠質細胞、少突膠質細胞、中樞神經系統的髓鞘構成細胞以及四周神經系統的施旺細胞、腦微脈管系統以至神經元, 都會分泌包括白介素、轉化生長因子、趨化因子和干擾素等在內的細胞因子, 刺激免疫細胞的活化和趨化, 同時還能夠經過本身的胞膜受體與特定的細胞因子分離。

      3.2 多重因子網絡對神經炎癥發作開展的調控

      當免疫紊亂發作時, 細胞因子持續激起級聯反響, 互相加強彼此效應, 招致神經元持續損傷、變性以至壞死。Hou等在研討中發現, 小鼠在PQ和代森錳結合染毒的狀況下, 促進NADPH氧化酶的激活, 進而促進MG的激活, 誘導多巴胺能神經元退變。在給予NADPH氧化酶抑止劑夾竹桃霉素的狀況下, 可明顯抑止MG的激活和前炎癥因子的表達, 也減少了NFκB通路的激活。在MPTP誘導的小鼠多巴胺系統損傷模型中, 細胞因子i NOS和COX2等可經過上調GSK-3β促進MG的活化, 并經過抑止Wnt/βcatenine信號通路和激活NFκB信號通路損傷多巴胺能神經元。而Wnt/βcatenine信號通路遭到抑止后會減少調理性T細胞 (Regulatory T cell, Treg) 的生成, 從而進一步促進炎癥反響。由此可見, PQ可能經過多重因子網絡影響神經炎癥的發作開展, 形成神經系統損傷。

      PQ作為一種被普遍運用的中等毒性除草劑, 它關于人體安康的影響 (包括急性中毒和長期低劑量接觸所惹起的神經毒性) 不容小覷。由于PQ可經過慢性低劑量方式作用于人群, 增加PD等中樞神經系統退行性疾病的風險, 因而本綜述從其誘導神經系統損傷過程中所觸及的免疫反響角度動身, 發現PQ所致的神經系統損傷與神經炎癥的發作開展親密相關。此外, 固然目前關于免疫細胞-細胞因子-信號分子多重因子網絡在PQ所致神經系統損傷方面的研討較為欠缺, 但依據僅有的研討能夠發現, 其在神經炎癥發作開展的調理中發揮重要作用。后續的研討將在此根底上深化討論免疫反響關于PQ所致神經系統損傷的影響及相關機制, 以期為深化研討PQ的神經免疫毒作用機制及后期藥物干預提供理論根據。